宮腔粘連是一種常見的子宮內膜損傷性疾病,已經成為是女性繼發(fā)性不孕的主要原因。自2011年以來,來自骨髓、脂肪、臍帶、羊水和子宮內膜的間充質干細胞(MSCs)被證實對子宮內膜損傷具有有效的修復作用。
近日,發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy》的一篇綜述提出,細胞療法能夠治療包括薄型子宮內膜和宮腔粘連在內的許多疾病;尤其是臍帶間充質干細胞,具有容易獲得,快速自我更新,以及免疫原性低等優(yōu)勢,基于干細胞與生物材料結合的創(chuàng)新療法被認為是再生子宮內膜的理想選擇。
△圖片來源
宮腔粘連由多種因素導致宮腔內和宮頸管基底層內膜損傷后,宮腔肌壁與頸管之間發(fā)生相互粘連而形成。由于人工流產等侵入性宮腔操作的增多,現在宮腔粘連的發(fā)病率也日益上升。目前,針對宮腔粘連的治療手段包括通過手術松解粘連內膜,放置生物材料防治再粘連以及使用雌激素,阿司匹林等促進子宮內膜修復。然而,這些治療手段要么無法根治要么存在各種副作用。因此,迫切需要研發(fā)新的治療方案。
干細胞,作為一種具有多向分化潛能及分泌多種功能性因子的細胞,被認為可應用于治療不孕癥相關疾病。干細胞治療因宮腔粘連引起的不孕癥的機制主要是通過細胞因子的誘導、生長因子的產生促進內膜修復與再生;以及通過免疫調節(jié)特性使得自然殺傷細胞活性的降低、Th17和Th1的減少、Treg細胞和Th2的增加。
1、間充質干細胞(MSCs)在干預宮腔粘連的作用機制
?免疫調控:基于MSCs的低免疫原性和免疫調控性,國外已批準MSCs用于治療移植物抗宿主反應性疾病(GVHD)、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病,也使其成為細胞治療中可行的移植細胞來源。
?分化作用:研究報道骨髓移植后在動物模型中發(fā)現了供體來源的細胞,認為骨髓來源干細胞能植入子宮內膜,并分化為子宮內膜細胞,從而修復受損內膜組織。
?損傷趨向作用:研究發(fā)現,MSCs能選擇性地遷移歸巢于組織損傷部位。LIU等證實了子宮內膜基質細胞產生的趨化因子12(CXCL12),與BMSC表達的CXCL12受體CXCR4結合,能驅動BMSC遷移至內膜細胞,發(fā)揮作用。
?旁分泌作用:MSCs能分泌各種因子,包括趨化因子、生長因子和細胞因子。這些因子具有免疫調控、抑制炎癥、促進血管生成等作用,是宮腔粘連治療中修復受損組織的主要成分。
2、案例分享:(間充質)干細胞治療宮腔粘連
近年來,在理論研究及臨床前試驗取得一定成果的前提下,國內外研究人員陸續(xù)開展了多項干細胞治療宮腔粘連的臨床研究,結果表明,干細胞治療宮腔粘連引起不孕癥安全有效,有望為不孕癥患者帶來曙光。在臨床研究中使用干細胞來治療宮腔粘連已有多年,積累的成功案例也在逐年增加。
臨床案例一
一項由南京*鼓樓醫(yī)院開展的前瞻性,非對照I期臨床試驗評估了臍帶間充質干細胞治療宮腔粘連的安全性與有效性,相關成果發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy》。
研究結果表明:臍帶間充質干細胞可能是宮腔粘連潛在的治療方法。該研究納入26例復發(fā)性宮腔粘連導致不孕癥患者,將1×10^7個臍帶間充質干細胞(UC-MSCs)負載到膠原支架上,在宮腔粘連松解后移植到患者宮腔內,而后進行3個月的隨訪,評估患者子宮內膜厚度、宮腔粘連評分及子宮內膜增殖分化相關分子的變化。
隨訪結果發(fā)現,UC-MSCs移植后未發(fā)生與治療相關的嚴重不良事件;術后3個月,患者平均子宮內膜厚度較治療前明顯增加,宮腔粘連評分較前降低。此外,組織學研究表明治療后子宮內膜的增殖、分化和新生血管均有改善。到30個月隨訪期結束時,26例患者中有10例懷孕,其中8例已經分娩,無明顯出生缺陷和胎盤并發(fā)癥。
△圖片來源:圖為患者治療前后超聲對比
臨床案例二
一項由國內*醫(yī)科*盛京醫(yī)院開展的研究,利用自體月經血間充質干細胞(MB-MSC)治療7名重度Asherman綜合征患者,她們均對傳統(tǒng)治療手段無效。在入組后她們先接受 MB-MSC 移植治療,然后接受激素治療。接受干細胞移植后,5名患者的子宮內膜厚度顯著增加,達到7mm,有1名患者自然懷孕,2名通過輔助生殖技術受孕。
臨床案例三
另一項研究的6例難治性宮腔粘連患者接受標準治療失敗后,接受了單個有核細胞細胞(MNCs)移植,將其植入子宮內膜下,并口服外源性雌激素治療,分別在治療3、6以及9個月后接受子宮內膜厚度檢測。結果發(fā)現,接受細胞移植治療后,6名患者的子宮內膜厚度顯著高于治療前,并且其中5名患者恢復了月經周期,子宮內膜再生良好。這項研究再次表明,自體細胞移植是一種十分具有前景的宮腔粘連治療方法。
3、國內宮腔粘連創(chuàng)新療法的現狀
宮腔粘連讓許多夫婦飽受不孕癥的困擾,無法正常孕育下一代,其傳統(tǒng)治療手段療效有限。近年來,隨著科學研究證實,基于干細胞的再生醫(yī)學手段能有效修復宮腔粘連患者的子宮內膜,并提高生育力。
目前,國內多個研究團隊正在開展針對宮腔粘連的創(chuàng)新療法,以期為難治性宮腔粘連的臨床治療提供一個全新的、安全的、有效的治療方案。
同時,國內也有多項干細胞治療子宮內膜損傷或宮腔粘連相關的備案項目。
干細胞臨床發(fā)展給宮腔粘連的治療帶來了突破,已經成功幫助一些不孕患者實現了生育的愿望。目前,國內外還有大量的研究正在進行中,相信未來,干細胞治療宮腔粘連會取得更大的進展。
參考文獻:
[1] Gharibeh N, Aghebati-Maleki L, Madani J, Pourakbari R, Yousefi M, Ahmadian Heris J. Cell-based therapy in thin endometrium and Asherman syndrome. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):33. Published 2022 Jan 28.
[2] 陳芳,隋龍.干細胞在宮腔粘連治療中的研究進展[J].國際婦產科學雜志,2014,41(06):632-635.
[3] Cao Y, Sun H, Zhu H, Zhu X, Tang X, Yan G, Wang J, Bai D, Wang J, Wang L, Zhou Q, Wang H, Dai C, Ding L, Xu B, Zhou Y, Hao J, Dai J, Hu Y. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2018 Jul 11;9(1):192.
[4] Tan J, Li P, Wang Q, Li Y, Li X, Zhao D, Xu X, Kong L. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman's syndrome. Hum Reprod. 2016 Dec;31(12):2723-2729.
[5] Singh N, Mohanty S, Seth T, Shankar M, Bhaskaran S, Dharmendra S. Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman's syndrome: A novel cell based therapy. J Hum Reprod Sci. 2014 Apr;7(2):93-8.
*文中圖片均已獲版權方授權并標明圖片來源
